Фосфорилирование и дефосфорилирование.

ГМГ-КоA-редуктаза – активна в дефосфорилированной форме и активируется в абсорбтивный период при участии инсулина.

Ингибируется – путем фосфорилирования под действием глюкагона (в постабсорбтивный период и при голодании).

2) Регуляция количества фермента:

а) регуляция на уровне транскрипции:

Стероиды – холестерол и желчные кислоты – подавляют транскрипцию гена ГМГ-КоА-редуктазы и синтез этого фермента.

Эстрогены – индукторы синтеза ГМГ-КоА-редуктазы – повышают синтез этого фермента.

б) регуляция протеолиза ГМГ-КоА-редуктазы :

ХС, желчные кислоты, оксипроизводные ХС и кортикостероиды стимулируют протеолиз молекул ГМГ-КоА-редуктазы , т.е. деградацию функционально активного фермента.

Большая часть синтезированного ХС и ЭХС удаляется из печени в составе ЛПОНП.

В крови ЛПОНП созревают, подвергаются действию ЛП-липазы и превращаются сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП.

После этого  белки апо E и апо C - II переносятся обратно из ЛПНП в ЛПВП.

ЛПНП – основная транспортная форма ХС, в которой он доставляется в ткани.

~ 70% ХС и ЭХС в крови находятся в составе ЛПНП.

Из крови ЛПНП поступают в печень (~ 75%) и другие ткани и доставляют в них ХС.

Захват ЛПНП из кровотока происходит всеми тканями организма с помощью ЛПНП-рецепторов:

ЛПНП-рецепторы помимо ЛПНП могут также захватывать из крови ЛППП, ЛПОНП и ХМ ост. .

ЛПНП-рецепторы взаимодействуют своим N -концевым гидрофобным доменом с белками апо B (B 48 и B 100 ) и апо E на поверхности липопротеинов (в основном: ЛПНП).

После этого  ЛП поглощаются тканями с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза.

«Обратный» транспорт холестерола

В «обратном» транспорте ХС, т.е. выведении избытка ХС из тканей и крови в печень, главную роль играют ЛПВП.

В печени образуются незрелые ЛПВП – ЛПВП-предшественники (ЛПВП предш. )

Они имеют дисковидную форму и состоят из бислоя фосфолипидов, с включенными в него белками-апопротеинами (A - I , С-П, Е).

ЛПВП предш. практически не содержат ХС.

Вначале, поступая в кровь, ЛПВП предш. отдают белки апо C-II и апо E ХМ и ЛПОНП.

Затем, ЛПВП предш. принимают холестерол с мембран клеток и поверхности других липопротеинов (в основном: ЛПНП).

Для этого к поверхности ЛПВП прикрепляется фермент лецитин-холестерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ) , поступающий в ЛПВП из крови.

Активатор ЛХАТ – белок апо A-I, который располагается на поверхности ЛПВП.

ХС перемещается в оболочку ЛПВП предш. путем облегченной диффузии при участии белка ABC1 (АТФ-связывающий кассетный белок).

ХС, поступающий в оболочку ЛПВП предш. вступает в реакцию этерификации, которую катализирует ЛХАТ :

В результате этой реакции образуются ЭХС, которые погружаются в гидрофобное ядро ЛПВП.

Таким образом, в оболочке ЛПВП предш. освобождается место для поступления следующей порции ХС.

По мере наполнения гидрофобного ядра эфирами холестерола ЛПВП предш. приобретают сферическую форму и превращаются в ЛПВП 3 :

Образованный лизолецитин связывается с альбумином и уносится с поверхности ЛПВП 3 током крови.

ЭХС поступают из ЛПВП 3 на ЛПОНП или ЛППП с помощью апоD-белка – «белка, переносящего ЭХС» (БПЭХ).

А обратно из ЛПОНП или ЛППП – ЛПВП 3 получают ТАГ и фосфолипиды.

=> ЛПВП увеличиваются в размере и превращаются в ЛПВП 2 .

ЛПВП 2 подвергаются действию печеночной липазы, которая гидролизует жиры в ЛПВП 2 , и превращается обратно в ЛПВП 3 , которые могут продолжать забирать ХС из тканей и ЛП.

Статины являются структурными ингибиторами фермента ГМГ-КоА-редуктазы, который регулирует биосинтез холестерина в гепатоцитах.

Первый статин (компактин) был синтезирован в 1976 году, но клинического применения не получил, хотя продемонстрировал свою высокую эффективность на клеточных культурах и in vivo. В 1980 году из грибкового микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор гидрокси-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) ловастатин, который нашел клиническое применение в 1987 году.

Кроме гиполипидемического действия, статины обладают плейотропным эффектом, улучшая функцию эндотелия, снижая уровень С-реактивного протеина, являющегося маркером воспалительной реакции в сосудистой стенке, подавляют агрегацию тромбоцитов, ослабляют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Статины в значительной степени (до 65%) снижают уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), причем, каждое удвоение дозы препарата дополнительно снижает уровень ХС ЛНП на 6%. Уровень триглицеридов (ТГ) статины снижают на 10-15%, содержание холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) статины повышают на 8-10%.

Ловастатин обладает слабым воздействием на липиды, поэтому практически вышел из применения.

Правастатин принимать следует натощак. Препарат назначают в качестве вторичной профилактики больным после ИМ с нормальным исходным уровнем ХС. Доказано, что регулярный прием правастатина в суточной дозе 40 мг в течение 5 лет снижает общую (20%), сердечнососудистую смертность (20-30%), количество госпитализаций, развития сахарного диабета (30%), замедляет прогрессирование атеросклероза в сонных и коронарных сосудах, снижает риск нефатального и фатального инсульта (22%).

Симвастатин является на данный момент наиболее изученным препаратом из класса статинов, снижая общую (30%) и сердечнососудистую (42%) смертность у больных с высоким уровнем ХС, которые перенесли ИМ, и получали сомвастатин в ежесуточных дозах 20-40 мг на протяжении 5 лет.

Симвастатин назначают в начальной дозе 20 мг/сутки, с последующим увеличением дозы до 40 мг/сутки. Симвастатин в дозе 80 мг/сутки назначается больным с выраженной ГХС с соблюдением мер предосторожности по причине высокого риска развития миопатии.

Флувастатин является синтетическим препаратом, оказывает выраженный холестеринпонижающий эффект, по своей эффективности несколько уступающий эффекту других статинов.

Особенности флувастатина:

• биологическая усвояемость препарата не зависит от приема пищи;
• обладает наименьшим риском мышечных нежелательных явлений (5,1%) в дозировке 80 мг/сут;
• оказывает минимальный риск межлекарственного взаимодействия с фибратами.

Аторвастатин получают из грибковых метаболитов. Препарат обладает более выраженным действием на уровень липидов плазмы крови, по сравнению с другими статинами. Лекарственная терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сутки в течение 1,5 лет по своим конечным результатам превосходит ангиопластику коронарных артерий.

В большинстве случаев аторвастатин назначают в дозировке 10 мг/сутки, при высоком риске развития атеросклероза дозировку увеличивают до 20-80 мг/сутки, при этом, пациенты, получающие дозировку 80 мг/сутки, должны один раз в 3 месяца проходить наблюдение у специалистов на предмет выявления возможных побочных реакций.

Наиболее мощным статином, который способен снижать уровень ХС ЛНП на 63%, является розувастатин , который показан пациентам с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa) или смешанной (тип IIb), а также пациентам с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией (рекомендованная доза 5-40 мг; стартовая - 5-10 мг).

Показания :

• гиперхолестеринемия типов IIa, IIb при отсутствии эффекта от диетотерапии;
• комбинированная гиперхолестеринемия с гипертриглицеридемией (гиперлипопротеинемия типа IIb);
• атеросклероз.

Противопоказания:

• гиперчувствительность;
• нарушения функции почек;
• выраженная печеночная недостаточность;
• стойкое повышение уровня трансаминаз в плазме крови;
• беременность, грудное вскармливание;
• детский возраст.

Побочные эффекты статинов :

• нарушение функции печени;
• повышение уровня трансаминаз;
• диспепсия, тошнота, рвота, изжога, сухость во рту, нарушения вкуса;
• анорексия, запор, диарея, гепатит;
• головные и мышечные боли, миопатия, рабдомиолиз;
• общая слабость, боли в груди, артралгия;
• бессонница, парестезии, головокружение;
• психические расстройства, судороги;
• атрофия зрительного нерва, катаракта;
• аллергические реакции.

Лекарсвенное взаимодействие :

• желчные кислоты усиливают эффект статинов;
• циклоспорин повышает уровень активных метаболитов ловастатина;
• непрямые антикоагулянты (кумарины) увеличивают риск кровотечений;
• риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивают фибраты, ниоцин, итраконазол, эритромицин, циклоспорин.

ВНИМАНИЕ! Информация, представленная сайте сайт носит справочный характер. Администрация сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия в случае приема каких-либо лекарств или процедур без назначения врача!

Статины - наиболее эффективная и изученная группа гиполи-пидемических препаратов.

Гиполипидемический эффект статинов основан на конкурентном ингибировании ключевого фермента синтеза ХС - З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы). При уг­нетении синтеза ХС и снижении его содержания в печени повыша­ется активность ЛПНП-рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛПНП и, в меньшей степени, Л ПОНП и ЛПП. Это приводит к уменьшению в крови концентрации ЛПНП и ХС, а также к умеренному снижению уровня ЛПОНП и ТГ. При при­менении статинов отмечают также улучшение кровоснабжения мио­карда и уменьшение постнагрузки на сердце, что предположительно связано с улучшением структурно-функциональных свойств мемб­ран тромбоцитов на фоне уменьшения процессов ПОЛ. Они также вызывают регресс атеросклеротического процесса в сосудистой стенке.

При терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут происходит снижение общего ХС на 8-10% и повышение ХС ЛПВП на 7%. Ловастатин так­же активирует фибринолитическую систему крови, угнетая актив­ность одного из ингибиторов плазминогена. Препарат как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных сосудов, а иногда приводит к его регресии.

Симвастатин по активности и переносимости аналогичен ловас-татину. При его приёме выявлено снижение смертности от коронар­ной недостаточности на 42% и общей смертности на 30%. При при­менении его в дозе 40 мг для первичной профилактики ИБС выявлено

479

снижение ХС на 20%, ХС ЛПНП на 26% и уменьшение относитель­ного риска развития ИБС на 31%.

флувастатин по гиполипидемическому эффекту несколько усту­пает другим статинам.

Аторвастатин оказывает более выраженный гиполипидемический эффект, чем другие статины, кроме того, он значительнее снижает уровень ТГ.

фармакокинетика

Ловастатин - липофильное трициклиновое лактоновое соедине­ние, является пролекарством, преобретающим биологическую актив­ность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение в обеспечении селек­тивного воздействия на синтез ХС в печени. Максимальная концен­трация в крови ловастатина достигается через 2-4 ч после приёма, Т равен 3 ч, выводится преимущественно с жёлчью.

Симвастатин также является пролекарством.

Правастатин и флувастатин в исходном состоянии фармакологи­чески активны.

Основные фармакокинетические параметры статинов представле­ны в табл. 22-5.

Таблица 22-5. Показатели фармакокинетики статинов

Показания и режим дозирования

Статины назначают при первичных и вторичных гиперлипидеми­ях, они неэффективны при гиперлипидемиях с нормальным содер­жанием ХС ЛПНП (например, V типа).

480 -v- Клиническая фармакология -О- Часть II -О- Глава 22

Препараты назначают 1 раз в день во время ужина (угнетается син­тез ХС в ночное время, когда этот процесс наиболее активен). На­чальная доза ловастатина 20 мг, затем её при необходимости по­степенно повышают до 80 мг или снижают до 10 мг. Симвастатин назначают в дозе 5-40 мг, правастатин - 10-20 мг, флувастатин - 20-40 мг, аторвастатин - 10-40 мг.

Ловастатин относительно хорошо переносится пациентами. Иног­да он может вызвать диспептические расстройства, при применении в высших дозах - повышение активности трансаминаз. Токсическое воздействие препарата на мышечную ткань (миалгии, увеличение содержания креатинин фосфокиназы) выявлено менее чем у 0,2%

Побочные эффекты гиполипидемических препаратов представле­ны в табл. 22-6. Таблица 22-6. Побочные эффекты гиполипидемических препаратов

Диарея, боли в животе

Боли в животе, диарея, анемия, лейкопения, эозинофилия

Покраснение лица, головокружение, снижение аппетита, диспептические расстройства, боли в животе, повышение ак­тивности печёночных трансаминаз, повышение содержания билирубина, сухость кожи, зуд

Повышение активности печёночных трансаминаз, тошнота, рвота, мышечные боли, миопатия, отёк Квинке

Повышение активности печёночных трансаминаз, боли в жи­
воте, тошнота, расстройства сна, синуситы, гиперестезии__

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота - традиционное гиполипидемическое сред­ство; гиполипидемический эффект проявляется в дозах, превышаю­щих потребность в ней как в витамине.

Гиполипидемические средства ♦ 481

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Никотиновая кислота угнетает синтез ЛПОНП в печени, что в свою очередь снижает образование ЛПНП. Приём препарата приво­дит к снижению уровня ТГ (на 20-50%) и в меньшей степени ХС (на 10-25%) При приёме никотиновой кислоты повышается содержание ХС ЛПВП (на 15-30%), что предположительно связано с уменьше­нием катаболизмагЛПВП, особенно апопротеида AI, входящего в их состав. Препарат назначают при гиперлипопротеинемиях ПА, ИБ и IV типов.

фарма коки нетика

Никотиновая кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влияет на её всасывание. В печени она превращается в фармако­логически активный метаболит никотинамид, а затем - в неактив­ный метилникотинамид. Более 88% дозы никотиновой кислоты экс-кретируется почками. Т равен 45 мин. В плазме крови никотиновая кислота менее чем на 20% связана с белками. В дозах, применяемых в качестве гиполипидемического средства, никотиновая кислота в незначительной степени подвергается биотрасформации и почками выводится в основном в неизменённом виде. Клиренс никотиновой кислоты нарушается при почечной недостаточности. У лиц пожило­го возраста отмечают кумуляцию препарата, что может сопровождать­ся развитием артериальной гипертензии.

Показания и режим дозирования

Обычно никотиновую кислоту назначают в дозах 1,5-3 г/сут, ре­же - до б г/сут. Для предупреждения побочных эффектов, связанных с сосудорасширяющим действием, к которому развивается толе­рантность, рекомендовано начинать лечение с 0,25 г 3 раза в сутки, затем в течение 3-4 нед повышать дозу до терапевтической. При пе­рерыве в приёме препарата на 1-2 дня чувствительность к нему вос­станавливается, и процесс постепенного наращивания доз начинают заново. Сосудорасширяющее действие никотиновой кислоты слабее при её приёме после еды, а также при сочетании с небольшими доза­ми ацетилсалициловой кислоты.

6 -Заказ №213.

482 -О* Клиническая фармакология ♦ Часть II -О* Глава 22

Гиполипидемические средства ♦ 483

Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (например, эндурацин) легче дозировать, они оказывают более сла­бое сосудорасширяющее действие. Однако безопасность пролонги­рованных форм изучена недостаточно.

Побочное эффекты и противопоказания

Кроме побочных эффектов, представленных в табл. 22-6, ни­котиновая кислота может также вызвать повышение содержания мочевой кислоты в крови (и обострение подагры), а также гинеко­мастию.

Противопоказания - язвенная болезнь желудка и двенадцатипер­стной кишки в стадии обострения, подагра (или бессимптомная ги-перурикемия), заболевания печени, сахарный диабет, беременность и кормление грудью.

Лекарственное взаимодействие

Никотиновая кислота может потенцировать действие гипотензив­ных препаратов, что может приводить к внезапному резкому сниже­нию АД.

Производные фиброевой кислоты (фибраты)

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Фибраты повышают активность липопротеин липазы, способству­ющей катаболизму ЛПОНП, уменьшают синтез в печени ЛПНП и усиливают выделение ХС с жёлчью. В результате преимущественно­го влияния на метаболизм ЛПОНП фибраты снижают содержание ТГ в плазме крови (на 20-50%); содержание ХС и ХС ЛПНП умень­шается на 10-15%, а ЛПВП - несколько увеличивается. Кроме то­го, при лечении фибратами увеличивается фибринолитическая ак­тивность крови, уменьшаются содержание фибриногена и агрегация тромбоцитов. Сведения об увеличении выживаемости больных с ИБС на фоне длительного применения фибратов отсутствуют, что ограни­чивает их широкое применение при первичной и вторичной профи­лактике ИБС.

фармакокинетика

Гемфиброзил хорошо абсорбируется из ЖКТ; биодоступность составляет 97% и не зависит от приёма пищи. Препарат образует че­тыре метаболита. Т равен 1,5 ч при регулярном применении. В плаз­ме крови гемфиброзил не связывается с белками, выводится почка­ми (70%) в виде конъюгатов и метаболитов, а также в неизменённом виде (2%). Кишечником выводится 6% дозы. При почечной недоста­точности и у ножилых лиц гемфиброзил может кумулироваться. При нарушений функций печени биотрансформация гемфиброзила ог­раничена.

Фенофибрат представляет собой пролекарство, превращающееся в тканях в финофиброевую кислоту.

Ципрофибрат имеет самый большой Т (по разным данным 48-80-120 ч). Стационарная концентрация в крови достигается после 1 мес регулярного приёма. Выводится в основном почками в виде глю-куронида. Отмечена корреляция между концентрацией ципрофибрата в крови и гиполипидемическим эффектом. При почечной недоста­точности и у пожилых Т увеличивается.

Показания и режим дозирования

Фибраты - препараты выбора при гиполипопротеинемии III типа, а также IV типа с высоким содержанием ТГ; при гиполипопротеине­мии ПА и ИВ типов фибраты считают резервными. Гемфиброзил на­значают по 600 мг 2 раза в сутки, безафибрат - по 200 мг 3 раза в сутки, фенофибрат - по 200 мг 1 раз в сутки, ципрофибрат - по 100 мг 1 раз в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания

Фибраты обычно хорошо переносятся (см. табл. 22-6). Противопоказания - почечная и печёночная недостаточность, кормление грудью.

Лекарственное взаимодействие

Фибраты иногда потенцируют действие непрямых антикоагулян­тов, поэтому дозы последних рекомендовано уменьшить вдвое.

484 ♦ Клиническая фармакология ■♦ Часть II -ф- Глава 22

Гиполипидемические средства £ 485

Пробукол

Пробукол по химической структуре близок к гидрокситолуо-лу - соединению, обладающему мощными антиоксидантними свой­ствами.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Пробукол оказывает гиполипидемическое действие, активи­руя нерецепторные пути экстракции из крови ЛПНП. Он снижа­ет содержание общего ХС (на 10%). В отличие от других гиполипи-демических препаратов, пробукол снижает содержание ЛПВП (на

Фа рм а коки нетика

Пробукол незначительно всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет лишь 2-8% и зависит от приёма пищи. 95% дозы препа­рата связывается с белками крови. Т варьирует от 12 до 500 ч. Выде­ляется в основном с жёлчью (кишечником) и частично (2%) почка­ми. При нарушении функций печени препарат кумулируется.

Показания и режим дозирования

Пробукол показан при гиперлипидемии НА и ПБ типов. Пре­парат назначают внутрь по 0,5 г 2 раза в сутки во время или после приёма пищи, содержащей растительные масла. Через 1-1,5 мес приёма дозу уменьшают на 50%, а при более длительном примене­нии - на 80%.

Побочное действие и противопоказания

Пробукол обычно хорошо переносится. Побочные эффекты см. табл. 22-6. Кроме того, пробукол может увеличивать интервал Q-i> что приводит к тяжёлыми желудочковым аритмиям, поэтому при его применении необходим тщательный контроль ЭКГ.

Противопоказания - острый период инфаркта миокарда, желу­дочковые нарушения ритма, а также увеличение Q-Tна ЭКГ на 15Я верхней границы нормы.

Комбинированное применение г иполипидемических препаратов

Комбинированную терапию гиперлипопротеинемий проводят для усиления холестеринпонижающего эффекта при выраженной гипер-холестеринемии, а также для нормализации сопутствующих наруше­ний (повышения содержания ТГ и понижения ХС ЛПВП).

Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с различными механизмами действия не только более эффективно, но и лучше переносится, чем приём высоких доз одного препарата.

Различные комбинации гиполипидемических препаратов пред­ставлены в табл. 22-7.

При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипи­демических препаратов в наиболее тяжёлых, рефрактерных случаях (например, при гетерозиготной гиперхолестеринемии) назначают сочетание трёх препаратов. Однако при применении нескольких ги­полипидемических препаратов значительно возрастает и риск побоч­ных реакций. Например, при сочетании статинов и фибратов повы­шен риск развития миопатии, а статинов и никотиновой кислоты - миопатии и поражения печени.

Кофермент и процесс, в котором он принимает участие

Тиаминпирофосфат -кофермент, катализирующий реак­цию декарбоксилирования сс-кетокислот (активный пе­реносчик альдегидных групп)

Витаминные и коферментные препараты

Как известно, витамины - низкомолекулярные органические ве­щества, необходимые для обеспечения нормальной жизнедеятельно­сти организма.

Витаминные препараты подразделяют на следующие группы.

1. Монокомпонентные.

Водорастворимые.

Жирорастворимые.

2. Поликомпонентные.

Комплексы водорастворимых витаминов.

Комплексы жирорастворимых витаминов.

Комплексы водо- и жирорастворимых витаминов.

Витаминные препараты, содержащие макро- и/или микроэле­менты.

Комплексы витаминов с макроэлементами.

Комплексы витаминов с микроэлементами.

Комплексы витаминов с макро- и микроэлементами.

Витаминные препараты с компонентами растительного про­
исхождения.

3. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с компонента­ми растительного происхождения.

4. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с микроэлемен­тами и компонентами растительного происхождения.

5. Фитопрепараты с высоким содержанием витаминов.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Витамины не служат пластическим материалом или источником энергии, так как они представляют собой готовые коферменты или превращаются в них и участвуют в разнообразных биохимически процессах (табл. 23-1).

Рибофлавин (В 2)

Никотиновая кислота (В, РР)

Пантотеновая кислота (В 5)

Пиридоксин (В 6)

Фолиевая кислота (В с)

Цианокобаламин (В |2), кобамамид

Аскорбиновая кислота (С)

Кальция пангамат (В 5)

Ретинол (А)

Токоферолы (Е)

Ячпоевая Ки слота

Флавиновые коферменты (ФАД, ФМН), участвующие в клеточном дыхании, катализируют перенос электронов с НАДН +

Никотиновые коферменты (НАД, НАДФ) - участвуют в окислительно-восстановительных процессах (переносчи­ки электронов с субстрата к 0 2)

Кофермент ацетил-КоА участвует в процессах гликоли­за, синтеза ТГ, расщепления и синтеза жирных кислот (перенос ацетильных групп)

Пиридоксальфосфат - простетическая группа трансами-наз и других ферментов, катализирующих реакции с уча­стием а-аминокислот (переносчик аминогрупп)

Входит в состав пируваткарбоксилазы (участвует в обра­зовании оксалацетата) и других карбоксилаз

Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе нуклеи­новых кислот (переносчик метальных, формильных групп)

Кобамидные ферменты участвуют в синтезе дезоксири-бозы, тиминнуклеотидов и других нуклеотидов (перенос­чики алкильных групп)

Участвует в реакциях гидроксилирования, катализирует окислительно-восстановительные процессы, ускоряет син­тез ДНК, проколлагена

Участвует в реакции трансметилирования, донатор ме­тальных групп, повышает усвоение кислорода тканями

Трансретиналь обеспечивает возбуждение палочек сетчат­ки. Оказывает благоприятное действие на рост эпители­альных клеток

Блокируют участие 0 2 в окислении полиненасыщенных жирных кислот, способствуют накоплению витамина А, участвуют в процессах фосфорилирования

Простетическая группа дигидролипоил трансацетилазы (липоамид), участвует в трансформации пирувата до аце-тил-КоА и СО,

488 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 23

Окончание табл. 23-1

Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... -0> 489

Окончание табл. 23-2

Карнитин

Эссенциальные фосфолипиды

Метионин, цистеин, холин

Участвует в переносе остатков жирных кислот через внут­
реннюю мембрану митохондрий для включения в процес­
сы образования энергии ________

Незаменимые липиды типа фосфотидилинозитов, фити
новые кислоты входят в структуру мембран клетки, ми­
тохондрий и тканей мозга ______________________ _____

Активная форма метионина - донатор метальных групп,
необходимых для синтеза аминокислот_____________

Железо фосфор

Йод Магний

Преимущественное влияние на белковый обмен оказывают вита­мины В ]2 , В с, В 6 , А, Е, К, В 5 ; на углеводный обмен - витамины В р В, С, В 5 , А и липоевая кислота; на липидный обмен - витамины В 6 , В РР, В 5 , холин, карнитин и липоевая кислота.

Витамины необходимы организму человека в относительно не­большом количестве. Они поступают в организм в основном с пи­щей; эндогенный синтез некоторых витаминов кишечной микрофло­рой не покрывает потребности организма в них (табл. 23-2).

Таблица 23-2. Суточная потребность в витаминах, макро- и микроэлементах

тэ„™,.„„ тт „„ „ и „ Взрослые и дети При беремен-

Витамин Дети до 4 лет F . v к

Старше 4 лет ности и лактации

1_________ _____ 2 3 _______ 4

Витамин А 2 500 ME 5 000 ME 8 000 ME

Витамин D ______________ 400 ME 400 ME 400 ME

Витамин Е 10 ME 30 ME 30 ME

Витамин С 40 мг 60 мг 60 мг

Витамин Bj 0,7 мг 1,5 мг 1,7 мг

Витамин В 2 0,8 мг 1,7 мг 2,0 мг

Витамин В 6 0,7 мг 2 мг 2,5 мг

Витамин В 12 3 мкг 6 мкг 8 мкг

Фолиевая кислота 0,2 мг 0,4 мг 0,8 мг

Никотиновая кислота 9 мг 20 мг 20 мг_^_

Пантотеновая кислота 5 мг 10 мг 10мг^___

Биотин 0,15 мг 0,3 мг Q^J^___^-

Кальций 0,8 г 1 г _JbLL- --

Показания и режим дозирования

При недостаточном обеспечении организма витаминами развива­ются специфические патологические состояния - гипо- и авитами­нозы (табл. 23-3).

Таблица 23-3. Причины развития гипо- и авитаминозов

Для цитирования: Лангсьон П.Х., Лангсьон А.M. Медицинское применение ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы и сопутствующий дефицит коэнзима Q10. Обзор экспериментальных работ, выполненных на млекопитающих и человеке // РМЖ. 2007. №9. С. 747

Введение Все крупные испытания статинов показали, что при длительном приеме они могут быть небезопасны для пациентов с сердечной недостаточностью третьего и четвертого типов. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы или статины - класс препаратов, эффективно снижающих уровень ЛПНП-холестерина. Кроме того, данные препараты оказывают положительный эффект на сердечно-сосудистую систему и снижение смертности. На данный момент это одни из самых распространенных назначаемых препаратов в США, и миллионы пациентов принимают их регулярно. Согласно последним рекомендациям NCEP (Национальная программа изучения холестерина), даже пациенты с нормально низким уровнем ЛПНП-холестерина превентивно принимают статины для профилактики инсультов и инфарктов. Статины часто назначаются пожилым людям и получили широкое признание в медицинском сообществе. Позднее было показано противовоспалительное и тромбоцит-стабилизирующее действие статинов, что привело к их более широкому использованию. Достоверно показано, что мевалонатный путь участвует не только в биосинтезе холестерина, но также в биосинтезе жизненно необходимого кофермента Q10 (CoQ10 или убихинона). Таким образом, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы блокируют синтез как холестерина, так и CoQ10 . Взаимодействие статинов и CoQ10 было рассмотрено ранее .

Все крупные испытания статинов показали, что при длительном приеме они могут быть небезопасны для пациентов с сердечной недостаточностью третьего и четвертого типов. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы или статины - класс препаратов, эффективно снижающих уровень ЛПНП-холестерина. Кроме того, данные препараты оказывают положительный эффект на сердечно-сосудистую систему и снижение смертности. На данный момент это одни из самых распространенных назначаемых препаратов в США, и миллионы пациентов принимают их регулярно. Согласно последним рекомендациям NCEP (Национальная программа изучения холестерина), даже пациенты с нормально низким уровнем ЛПНП-холестерина превентивно принимают статины для профилактики инсультов и инфарктов. Статины часто назначаются пожилым людям и получили широкое признание в медицинском сообществе. Позднее было показано противовоспалительное и тромбоцит-стабилизирующее действие статинов, что привело к их более широкому использованию. Достоверно показано, что мевалонатный путь участвует не только в биосинтезе холестерина, но также в биосинтезе жизненно необходимого кофермента Q10 (CoQ10 или убихинона). Таким образом, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы блокируют синтез как холестерина, так и CoQ10 . Взаимодействие статинов и CoQ10 было рассмотрено ранее .
Известные на данный момент факты
Кофермент Q10 - кофермент для митохондриальных ферментативных комплексов, вовлеченных в окислительное фосфорилирование в производстве АТФ . Предполагается, что биоэнергетический эффект CoQ10 имеет решающее значение в его клиническом применении, особенно для клеток с повышенным уровнем метаболизма, таких как кардиомиоциты. Второе фундаментальное свойство CoQ10 - его антиоксидантная активность (способность гасить свободные радикалы) . CoQ10 - единственный известный жирорастворимый антиоксидант, для которого имеется система ферментов регенерации его окисленной формы - убихинола . CoQ10 циркулирует в крови с низкоплотными липидами и служит для уменьшения окисления ЛПНП-холестерина при окислительном стрессе . Известно, что CoQ10 тесно связан с витамином Е и служит для регенерации его активной (восстановленной) формы - a-токоферола , а также для восстановления аскорбиновой кислоты . Из более поздних исследований известно, что CoQ10 участвует в передаче электронов вне митохондрий, например, при работе оксидоредуктазы цитоплазматической мембраны , принимает участие в цитозольном гликолизе и, вероятно, активен в аппарате Гольджи и в лизосомах . CoQ10 также играет роль в увеличении мембранной текучести . Многочисленные биохимические функции CoQ10 были рассмотрены ранее в обзоре Crane .
CoQ10 необходим для синтеза ATФ в клетке и особенно важен для функционирования сердечной мышцы ввиду ее высокой метаболической активности. Дефицит CoQ10 в крови и сердечной мышце часто регистрировался при сердечной недостаточности . Австралийская группа кардиохирургов показала ухудшение функции сердечной мышцы, связанное с возрастным дефицитом CoQ10 у пациентов, подвергавшихся шунтированию коронарной артерии, которое полностью компенсировалось искусственным увеличением количества CoQ10 . Позднее эти исследователи провели испытания дооперационной CoQ10 терапии и показали улучшение результатов коронарного шунтирования . Клинические испытания дополнительной CoQ10 терапии при заболеваниях сердца (включая сердечную недостаточность, ишемическую болезнь, гипертензию) и при операциях на сердце были рассмотрены ранее .
В данный момент США переживают эпидемию застойной сердечной недостаточности с существенным увеличением смертности. Количество смертей вследствие застойной сердечной недостаточности возросло с 10000 случаев в год в 1968 г. до 42000 в 1993 г. Частота госпитализаций с данным диагнозом возросла более чем втрое с 1970 г. по 1994 г. Статистика крупнейших центров исследования данной проблемы - научного центра Генри Форда «Сердце» и Детройтского Института изучения сосудистых заболеваний - говорит том, что с 1989 по 1997 гг. данный диагноз стал ставиться вдвое чаще. За этот девятилетний период в центре Генри Форда было зарегистрировано 26442 случая, что соответствует росту от 9 до 20 случаев на 100 пациентов в год. Результаты были обработаны и предоставлены исследовательской организацией REACH (Resource Utilization Among Congestive Heart Failure) .
Статины впервые были представлены в 1987 г. и считаются наиболее эффективными препаратами для регуляции повышенного уровня холестерина. Несмотря на то, что статины хорошо переносятся большинством пациентов, они могут вызывать различного рода миопатии, из которых наиболее серьезной является рабдомиолиз. Данная проблема обсуждалась в недавней статье Томпсона , и, кратко подводя итог о негативном влиянии статина на мышечную ткань, можно сделать следующие выводы:
- прием статинов приводит к снижению количества холестерина в мембранах скелетных мышц,
- к снижению уровня убихинона,
- к снижению уровня фарнезилпирофосфата, интермедиата синтеза убихинона, необходимого для активации группы малых G-белков.
В данной статье мы рассмотрим существующую литературу об испытаниях на животных и человеке, оценивающих эффекты статинов, уровень CoQ10 в крови и тканях. Статининдуцированный дефицит CoQ10 также должен рассматриваться в контексте вышеупомянутой эпидемии сердечной недостаточности. Негативный эффект статинов, приводящий к снижению уровня CoQ10, должен быть принят во внимание врачами при их назначении.
Эксперименты на животных
С 1990 по 2001 гг. были опубликованы результаты 15 испытаний на животных шести различных видов: шесть на крысах, три на хомячках, три на собаках, одно на кроликах, одно на морских свинках и одно на обезьянах. В опытах на свинках и хомячках оценивали влияние статинов на уровень CoQ10 в крови и тканях. Девять из этих 15 исследований показали особо неблагоприятный эффект статинидуцированного дефицита CoQ10: уменьшенное производство ATФ, увеличение негативных последствий ишемии, увеличение смертности при кардиомиопатии, повреждение скелетных мышц и их дисфункцию. Некоторые из животных используют кофермент Q9 в качестве убихинона. Он является гомологом с более короткой цепью, чем кофермент Q10, и в этих случаях кофермент называют просто CoQ.
Первые данные, полученные на животных, были опубликованы в 1990 г. Уиллисом и говорили о существенном снижении концентрации CoQ в крови, сердце и печени самцов взрослых крыс после приема ловастатина. Ловастатининдуцированный дефицит CoQ в крови и тканях полностью компенсировался дополнительным приемом CoQ . В 1992 г. Лоу показал подобное снижение концентрации CoQ в печени и сердце крыс после приема ловастатина (мевилонина), подтверждая данные Уиллиса .
В 1993 г. Фуками и соавт. изучали симвастатин на кроликах и показали увеличение креатининкиназной и лактатдегидрогеназной активностей и некроз скелетных мышц . У кроликов, принимавших симвастатин, было отмечено значительное снижение концентрации CoQ в печени и миокарде по сравнению с контрольной группой. Интересно отметить, что уровень CoQ в скелетных мышцах при этом не изменился. Также в 1993 г. Белихард изучал действие ловастатина на хомячках, больных кардиомиопатией, и показал уменьшение уровня CoQ в миокарде на 33% по сравнению с контрольной группой . Искусственное снижение уровня холестерина у хомячков с помощью фенофибрата не приводило к снижению уровня кофермента Q10. Статины - единственный класс препаратов, блокирующих синтез липидов, которые при этом блокируют синтез мевалоновой кислоты.
В 1994 г. Диболд показал снижение концентрации CoQ в миокарде взрослых морских свинок (от 2 лет), при этом ловастатин не оказывал никакого эффекта на уровень CoQ молодых животных (2-4 месяца) . Показано, что взрослые животные более чувствительны к побочным эффектам статиновой терапии. Также в 1994 г. Луп показал снижение концентрации CoQ в печени крыс, которое полностью компенсировалось дополнительным приемом кофермента Q .
В 1995 г. Сейто показал, что симвастатин значительно снижает уровень CoQ10 в миокарде собаки, больной ишемией . Водорастворимый правастатин также изучался на этой модели, и оказалось, что он не вызывает ухудшения митохондриального окисления в миокарде собак, как и не снижает уровень CoQ10 в миокарде.
Предполагается, что жирорастворимый симвастатин вреднее благодаря тому, что лучше проникает в митохондриальную мембрану.
В 1997 г. Моранд изучал хомячков, обезьян и свинок и показал снижение уровня CoQ10 в сердце и печени при приеме симвастатина . Исследователи не видели никакого снижения уровня CoQ10 в сердце и печени при использовании экспериментального холестеринпонижающего препарата 2,3-оксидоскваленланостерол циклазы, который блокирует синтез холестерина ниже мевалоната и поэтому не снижает биосинтез кофермента Q10.
В 1998 г. Накахара сравнивал действия симвастатина (жирорастворимый ингибитор ГМГ-КоA-редуктазы) и правастатина (водорастворимый ингибитор) . В группе 1 кролики получали симвастатин в количестве 50 мг/кг в сутки в течение четырех недель. Было зарегистрировано сокращение CoQ10 в скелетных мышцах 22-36% и их некроз. Группа 2 получала правастатин по 100 мг/кг в сутки в течение четырех недель. Прием правастатина не вызвал повреждения скелетных мышц, но понизил уровень CoQ10 в них на 18-52%. В группе 3 животные получали высокую дозу правастатина - 200 мг/кг в сутки в течение трех недель и 300 мг/кг в сутки последующие три недели. При этом было отмечено большее снижение уровня CoQ10 в скелетных мышцах на 49-72% и их некроз. В 1998 г. Сугияма показал, что правастатин вызывает существенное снижение активности митохондриального комплекса I в мышечной ткани диафрагмы крыс в возрасте 35-55 недель . Авторы сделали вывод о необходимости тщательных клинических испытаний правастатина и его влиянии на дыхательные мышцы, особенно для пожилых пациентов.
В 1999 г. Ишихара исследовал действие статинов на собаках, больных ишемией. При этом жирорастворимые симвастатин, аторвастатин, флувастатин и серивастатин приводили к ухудшению сокращения миокарда после реперфузии, в то время как водорастворимый правастатин не оказывал вредного эффекта на сокращение сердца . В 2000 г. Сейто подтвердил его данные о негативном эффекте аторвастатина, флувастатина и серивастатина . В 2000 г. Калискан в экспериментах на крысах показал, что симвастатин приводит к существенному снижению уровня холестерина и концентрации ATФ в плазме крови в прямом соответствии со снижением уровня CoQ10 . В 2000 г. Марц в экспериментах на хомячках с наследственной кардиомиопатией показал, что ловастатин, но не правастатин, в дозе 10 мг/кг значительно увеличивает смертность хомячков в результате снижения уровня миокардиального CoQ10 . Наконец, в 2001 г. эксперименты Писаренко на крысах, получавших симвастатин в дозе 24 мг/кг в течение 30 дней, показали существенное уменьшение ATФ и креатининфосфата в миокарде, показав, что статининдуцированный дефицит CoQ10 оказывает негативное влияние на энергетику миокарда .
Итоги экспериментов на животных
Данные, полученные в результате исследований на животных, показывают, что статиновая терапия приводит к дефициту коэнзима Q10 в крови и тканях, а дефицит кофермента Q приводит к неблагоприятным последствиям при кардиомиопатии и ишемическом заболевании, а также к некрозу скелетных мышц. На морских свинках показано, что прием статинов приводит к снижению уровня CoQ в миокарде только взрослых животных. Существенное снижение уровня CoQ выявлено в ткани сердца и печени у хомяков, обезьян, свинок. Отдельно стоит отметить, что жирорастворимые статины имеют большую степень токсичности, что особенно проявлялось у собак с ишемией.
Таким образом, можно заключить, что статины способны снижать уровень кофермента Q у животных, и степень Q-дефицита зависит от принимаемой дозы статина. Во всех экспериментах, где животные принимали дополнительную дозу кофермента Q до приема статинов, дефицит кофермента Q полностью компенсировался.
Исследования на человеке
С 1990 г. опубликовано 15 исследований по изучению взаимодействия статинов на CoQ10, проведенных на человеке. Девять из них были одобрены медицинскими испытаниями, восемь из тех девяти испытаний показали искусственный дефицит CoQ10 в результате приема статинов.
Фолкерс в 1990 г. наблюдал пять пациентов, больных кардиомиопатией, у которых произошло существенное снижение уровня CoQ10 в крови и ухудшение состояния после приема ловастатина . Отмеченное снижение уровня CoQ10 в крови и клиническое ухудшение было компенсировано дополнительным приемом CoQ10.
В 1993 г. Воттс исследовал 20 пациентов, больных гиперлипидемией на фоне диеты с низким содержанием холестерина и приема симвастатина, и сравнивал их с 20 пациентами, больными гиперлипидемией на диете, и 20 из группы контроля . Пациенты, принимавшие симвастатин, имели значительно более низкий уровень кофермента Q10 в плазме крови и наиболее низкое отношение кофермента Q10 к холестерину, чем пациенты на диете или здоровые люди. Был сделан вывод, что симвастатин понижает уровень CoQ10 в плазме и более эффективно, чем уровень холестерина. Авторы подчеркивают, что данный побочный эффект симвастатина на биосинтез CoQ10 важен и требует дальнейших исследований. Также в 1993 г. Гирланда исследовал 30 пациентов с повышенным уровнем холестерина и 10 здоровых добровольцев двойным слепым методом, сравнивая плацебо, правастатин и симвастатин в течение трех месяцев . Правастатин и симвастатин показали существенное сокращение уровня холестерина и плазменного CoQ10, не только у больных пациентов, но и у здоровых добровольцев.
В 1994 г. Баргосси и соавт. провели исследования на 34 пациентах с повышенным уровнем холестерина, назначая по 20 мг симвастатина в течение шести месяцев, или 20 мг симвастатина плюс 100 мг CoQ10 . Исследование показало, что симвастатин понижает как уровень холестерина ЛПНП-формы, так и уровень CoQ10 в плазме и тромбоцитах. Отмеченное снижение уровня CoQ10 было компенсировано дополнительным его приемом в соответствующей группе пациентов. Дополнительный прием CoQ10 не сказался на снижении холестерина под действием симвастатина.
В 1995 г. Лааксонен показал существенное уменьшение количества CoQ10 в сыворотке крови у пациентов с повышенным уровнем холестерина, в течение четырех недель принимавших симвастатин, без снижения уровня CoQ10 в скелетных мышцах . В 1996 г. Лааксонен также исследовал образцы биопсии мышц 19 пациентов с повышенным уровнем холестерина, получавших симвастатин по 20 мг в сутки, и не обнаружил снижения уровня CoQ10 в скелетных мышцах по сравнению с контрольными образцами .
В 1996 г. Де Пинье исследовал 80 пациентов с повышенным уровнем холестерина; 40 пациентов принимали статины, 20 - фибраты, и 20 были контрольной группой . Результаты сравнивали с данными 20 здоровых людей. Уровень CoQ10 в сыворотке крови был самым низким в группе, принимавшей статины, и не изменился в остальных. Соотношение «лактат/пируват» в группе, принимавшей статины, было повышенным и указывало на митохондриальную дисфункцию, чего не было отмечено в остальных группах.
В 1997 г. Паломаки исследовал 27 мужчин с повышенным уровнем холестерина двойным слепым методом в течение шести недель (ловастатин по 60 мг в сутки или плацебо) . У пациентов, получавших ловастатин, было отмечено значительное снижение уровня убихинола в сыворотке крови и повышенная окисленность ЛПНП-холестерина.
В 1997 г. Мортенсен исследовал 45 пациентов с повышенным уровнем холестерина смешанным двойным слепым испытанием с ловастатином или правастатином в течение 18 недель . В зависимости от дозы было отмечено существенное снижение уровня CoQ10 в сыворотке крови у группы пациентов, принимавших правастатин: 1,27±0,34-1,02±0,31 mmol/L, p<0,01. В группе пациентов, принимавших ловастатин, было более выраженное снижение CoQ10 в сыворотке крови: 1,18±0,36-0,84±0,17 mmol/L p<0,001. Авторы заключили: несмотря на то, что данные препараты довольно эффективны и безопасны для кратковременных курсов, при более длительной терапии необходимо учитывать негативные последствия снижения уровня CoQ10.
В 1998 г. Паломаки исследовал 19 мужчин с повышенным уровнем холестерина и болезнью коронарной артерии, принимавших ловастатин с дополнительным приемом CoQ10 или без него . У группы пациентов, принимавших ловастатин с CoQ10, время изоляции при медь-опосредованном окислении ЛПНП увеличилось на 5% (p=0,02). При окислении AMVN (2,2-азобис (2,4-диметилвалеронитрил)) более быстрое истощение ЛПНП-убихинола и время изоляции в сопряженном образовании диена при приеме ловастатина значительно улучшилось при дополнительном приеме CoQ10.
В 1999 г. Мияке исследовал 97 пациентов, больных инсулиннезависимой формой диабета при приеме ловастатина, и показал существенное снижение CoQ10 в сыворотке крови наряду со снижением уровня холестерина . Пероральный прием CoQ10 значительно увеличил уровень CoQ10 в сыворотке крови, не оказав влияния на снижение уровня холестерина. К тому же дополнительный прием CoQ10 значительно уменьшил кардиоторакальные соотношения от 51,4±5,1-49,2±4,7% (p<0,03). Авторы заключили, что уровень CoQ10 в сыворотке крови значительно снизился при статиновой терапии и, возможно, связан с субклинической диабетической кардиомиопатией, обратимой дополнительным приемом CoQ10.
В 1999 г. Де Лоргери исследовал двойным слепым методом 32 пациента, получавших по 20 мг симвастатина, в сравнении с 32 пациентами, получавшими 200 мг фенофибрата . В сыворотке пациентов, получавших симвастатин, было отмечено существенное снижение уровня CoQ10, чего не отмечалось в группе, получавшей фенофибрат. После 12-недельной терапии не было отмечено никаких заметных изменений в выбрасываемой фракции крови из левого желудочка сердца. Наблюдалось снижение миокардиального резерва с выравниванием пика выброса в ответ на нагрузку, что можно объяснить статининдуцированной диастолической дисфункцией у пациентов. К сожалению, в данном исследовании измерялись только систолические показатели.
В 2001 г. Блеске потерпел неудачу при попытке показать общее снижение уровня CoQ10 в крови 12 молодых здоровых добровольцев с нормальным уровнем холестерина при приеме правастатина или аторвастатина в течение четырех недель . Также в 2001 г. Вонг отметил, что благотворный противовоспалительный эффект симвастатина на человеческие моноциты полностью обратим при добавлении мевалоната, но не CoQ10. Он показал, что дополнительное введение CoQ10 никак не коррелирует со статинопосредованным противовоспалительным эффектом . Самые последние исследования статинов и кофермента Q были проведены Джула и опубликованы в JAMA . Симвастатин в дозе 20 мг в сутки вызывал снижение уровня CoQ10 в сыворотке крови на 22% (p<0,001). Клинические последствия дефицита CoQ10 не были выявлены ввиду краткосрочности данного исследования.
Итоги исследований на человеке
В исследованиях, проведенных на людях, было четко показано снижение уровня CoQ10 в крови, особенно при приеме статинов в повышенных дозах и у пожилых пациентов. В одном из исследований пациентов, ранее имевших сердечную недостаточность, было показано, что недостаток CoQ10 в крови у них коррелировал с падением объема фракции выброса крови и с общим клиническим ухудшением состояния. Дополнительный прием CoQ10 помогает предотвратить его недостаток в крови, а также, что было показано в одном из исследований, в тромбоцитах. Понижение уровня CoQ10 в сыворотке крови было связано с возрастанием соотношения «лактат/пируват», что, по-видимому, объясняется ухудшением функции митохондрий вследствие статининдуцированного дефицита CoQ10. Более того, два исследования показали увеличение окисляемости ЛПНП-холестерина, связанного со статининдуцированным снижением уровня CoQ10 в крови. Показано, что дополнительный прием CoQ10 приводит к повышению его содержания в липидах низкой плотности, а также заметно снижает окисляемость ЛПНП-холестерина. Одно из исследований, проведенное на 12 молодых здоровых добровольцах с нормальным липидным балансом, показало отсутствие снижения уровня CoQ10 при приеме статинов. А еще одно исследование показало отсутствие снижения уровня CoQ10 в скелетных мышцах при приеме статинов у пациентов с повышенным уровнем холестерина. У пациентов, больных диабетом, недостаток CoQ10 четко коррелирует с субклинической кардиомиопатией, с заметным улучшением показателей при дополнительном приеме. Из данных исследований можно заключить, что прием CoQ10 помогает предотвратить его недостаток при статиновой терапии без каких-либо побочных эффектов.
Побочные эффекты и взаимодействие
с другими препаратами
CoQ10 - широко продаваемый препарат как в США, так и в других странах, хорошо известный, безопасный, нетоксичный и прошедший многократные испытания на людях и животных. Одни из последних результатов исследований его безопасности опубликованы Вильямсом . Возможную токсичность CoQ10 исследовали на крысах в течение года, вводя им дозы 100, 300, 600 и 1200 мг на кг веса в сутки; при этом никаких патологий не обнаружилось. Клинические испытания на людях проводились на 23 пациентах с болезнью Паркинсона, получавших дозу 1200 мг в сутки , и на больных, страдающих наследственной мозжечковой атаксией с острым недостатком CoQ10 в мышцах , которым назначалось до 3000 мг CoQ10 в сутки. Побочные эффекты при приеме не отмечались. На данный момент было проведено около 34 испытаний CoQ10 с плацебоконтролем в общей сложности на 2152 пациентах, и побочные эффекты не отмечались. Большинство испытаний были рассмотрены ранее . Кроме перечисленных, были проведены ряд добровольных долгосрочных (до 8 лет) испытаний CoQ10 (в дозах до 600 мг в сутки) при сердечно-сосудистых заболеваниях, которые не выявили никаких побочных эффектов или токсичности препарата. В случае диагноза «сердечная недостаточность» было проведено 39 испытаний с 4498 участниками, которые показали полную безопасность препарата и лишь в одном случае - легкую тошноту. Безопасность при длительном приеме и нейтральность CoQ10 была показана Лангсжоном в 1990 г. в процессе шестилетних испытаний на 126 пациентах . Позднее в 1993 г. Мориско опубликовал результаты испытаний CoQ10 двойным слепым методом на 126 пациентах с диагнозом «сердечная недостаточность» . Исследователи показали значительное уменьшение количества случаев госпитализации и ухудшения самочувствия в группах, получавших CoQ10, и отсутствие каких-либо побочных эффектов. В 1994 г. Баджио опубликовал результаты масштабных испытаний на 2664 пациентах с сердечной недостаточностью, получавших по 150 мг CoQ10 в сутки, которые показали нейтральность препарата .
Также в 1994 г. Лангсжон опубликовал результаты длительных наблюдений 424 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получавших от 75 до 600 мг CoQ10 в сутки в течение 8 лет. Исследование не выявило побочных эффектов взаимодействия с другими препаратами . Лишь у одного из пациентов проявилась легкая тошнота. Было опубликовано два кратких сообщения о том, что CoQ10 может взаимодействовать с кумадином (варфарином), и, возможно, будет оказывать эффект, сходный с витамином К . Но в данный момент это не доказано и является предметом исследований ближайшего времени . Врачи должны тщательно и с большим вниманием следить за пациентами, принимающими кумадин, особенно при смене диеты или сочетании CoQ10 с другими препаратами. Несмотря на 18-летний опыт применения CoQ10, к этому времени известен лишь один случай сочетания CoQ10 и кумадина у одного и того же пациента в дозе 6000 мг в сутки (неопубликованные данные).
Выводы
Общепризнанные препараты-ингибиторы ГМГ-КоA-
редуктазы блокируют биосинтез как холестерина, так и CoQ10. Снижение уровня обоих этих веществ напрямую зависит от дозы препарата. Недостаток CoQ10, по-видимому, не сказывается на молодых здоровых пациентах, особенно при краткосрочном приеме, однако испытания на животных показали наличие ряда негативных эффектов на миокард, особенно у взрослых животных. Это подтверждают данные, полученные на людях с сердечной недостаточностью, которые продемонстрировали проявление статининдуцированного дефицита CoQ10. Известно, что недостаток CoQ10 ярко выражен в крови и тканях при сердечной недостаточности . Нормальный уровень CoQ10 в крови составляет 1,0±0,2 мкг/мл, и недостатком считается уровень 0,6±0,2 мкг/мл. Также известно, что уровень CoQ10 устойчиво падает с возрастом, после 40 лет . Статины приводят к недостатку CoQ10, который в совокупности с уже существующим уменьшением коэнзима Q10 при сердечно-сосудистых заболеваниях и с возрастом может ухудшить функцию миокарда. Однако неприятная особенность статиновых препаратов понижать уровень CoQ10 вместе с уровнем холестерина может быть полностью компенсирована дополнительным приемом CoQ10 при статиновой терапии.

Литература
1. R. Alleva, M. Tomasetti, S. Bompadre and G.P. Littarru, Oxidation of LDL and their subfractions: kinetic aspects and CoQ10 content, Molecular Aspects of Medicine 18 (1997), s105-s112.
2. E. Baggio, R. Gandini, A.C. Plancher, M. Passeri and G. Carmosino, Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. CoQ10 Drug Surveillance Investigators, Molecular Aspects of Medicine 15 (1994), s287-s294.
3. A.M. Bargossi, M. Battino, A. Gaddi, P.L. Fiorella, G. Grossi, G. Barozzi, R. Di Giulio, G. Descovich, S. Sassi and M.L. Genova et al., Exogenous CoQ10 preserves plasma ubiquinone levels in patients treated with 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors, Int. J. Clin. Lab. Res. 24(3) (1994), 171-176.
4. P. Belichard, D. Pruneau and A. Zhiri, Effect of a long-term treatment with lovastatin or fenofibrate on hepatic and cardiac ubiquinone levels in cardiomyopathic hamster, Biochim. Biophys. Acta 1169(1) (1993), 98-102.
5. R.F. Beyer and L. Ernster, The antioxidant role of coenzyme Q, in: Highlights in Ubiquinone research, G. Lenaz, O. Barnabei, A. Rabbi and M. Battino, eds, Taylor and Francis, London, 1990, pp. 191-213.
6. B.E. Bleske, R.A. Willis, M. Anthony, N. Casselberry, M. Datwani, V.E. Uhley, S.G. Secontine and M.J. Shea, The effect of pravastatin and atorvastatin on coenzyme Q10, Am. Heart. J. 142(2) (2001), E2.
7. E.G. Bliznakov and D.J. Wilkins, Biochemical and clinical consequences of inhibiting coenzyme Q10 biosynthesis by lipid-lowering HMG-CoA reductase inhibitors (statins): A critical Overview, Advances in Therapy 15(4) (1998), 218-228.
8. E.G. Bliznakov, Lipid-lowering drugs (statins), cholesterol, and coenzyme Q10. The Baycol case - a modern Pandora’s box, Biomed Pharmacother 56 (2002), 56-59.
9. S. Caliskan, M. Caliskan, F. Kuralay and B. Onvural, Effect of simvastatin therapy on blood and tissue ATP levels and erythrocyte membrane lipid composition, Res. Exp. Med. (Berl.) 199(4) (2000), 189-194.
10. A. Constantinescu, J.J. Maguire and L. Packer, Interactions between ubiquinones and vitamins in membranes and cells, Molecular Aspects of Medicine 15 (1994), s57-s65.
11. F.L. Crane, Biochemical functions of coenzyme Q10, J. Am. Coll. Nutr. 20(6) (2001), 591-598.
12. M. de Lorgeril, P. Salen, L. Bontemps, P. Belichard, A. Geyssant and R. Itti, Effects of lipid-lowering drugs on left ventricular function and exercise tolerance in dyslipidemic coronary patients, J. Cardiovasc. Pharmacol. 33(3) (1999), 473-478.
13. G. De Pinieux, P. Chariot, M. Ammi-Said, F. Louarn, J.L. Lejonc, A. Astier, B. Jacotot and R. Gherardi, Lipid-lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG-CoA reductase inhibitors on serum ubiquinone and blood lactate/pyruvate ratio, Br. J. Clin. Pharmacol. 42(3), 333-337.
14. B.A. Diebold, N.V. Bhagavan and R.J. Guillory, Influences of lovastatin administration on the respiratory burst of eukocytes and the phosphorylation potential of mitochondria in guinea pigs, Biochim. Biophys. Acta 1200(2) (1994), 100-108.
15. J. Engelsen, J.D. Nielsen and K. Winther, Effect of coenzyme Q10 and Ginkgo biloba on warfarin dosage in stable, long-term warfarin treated outpatients. A randomised, double blind, placebo-crossover trial, Thromb. Haemost. 87(6) (2002), 1075-1076.
16. L. Ernster and P. Forsmark-Andree, Ubiquinol: an endogenous antioxidant in aerobic organisms, Clinical Investigator 71(8) (1993), S60-S65.
17. K. Folkers, P. Langsjoen, R. Willis, P. Richardson, L.J. Xia, C.Q. Ye and H. Tamagawa, Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87(22) (1990), 8931-8934.
18. K. Folkers, G.P. Littarru, L. Ho, T.M. Runge, S. Havanonda and D. Cooley, Evidence for a deficiency of coenzyme Q10 in human heart disease, Int. Z. Vitaminforsch 40(3) (1970), 380-390.
19. K. Folkers, S. Vadhanavikit and S.A. Mortensen, Biochemical rationale and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Q10, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82(3) (1985), 901-904.
20. M. Fukami, N. Maeda, J. Fukushige, Y. Kogure, Y. Shimada, T. Ogawa and Y. Tsujita, Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on skeletal muscles of rabbits, Res. Exp. Med. (Berl.) 193(5) (1993), 263-273.
21. G. Ghirlanda, A. Oradei, A. Manto, S. Lippa, L. Uccioli, S. Caputo, A.V. Greco and G.P. Littarru, Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study, J. Clin. Pharmacol. 33(3) (1993), 226-229.
22. L. Gille and H. Nohl, The existence of a lysosomal redox chain and the role of ubiquinone, Arch Biochem Biophys 375(2) (2000), 347-354.
23. J.L. Goldstein and M.S. Brown, Regulation of the mevalonate pathway, Nature 343(6257) (1990), 425-430.
24. C. Gomez-Diaz, J.C. Rodriguez-Aguilera, M.P. Barroso, J.M. Villalba, F. Navarro, F.L. Crane and P. Navas, Antioxidant ascorbate is stabilized by NADH-coenzyme Q10 reductase in the plasma membrane, J. Bioenerg Biomembr 29(3) (1997), 251-257.
25. K. Ichihara, K. Satoh, A. Yamamoto and K. Hoshi, Are all HMG-CoA reductase inhibitors protective against ischemic heart disease? (Article in Japanese), Nippon Yakurigaku Zasshi 114(1) (1999), 142-149.
26. A. Jula, J. Marniemi, H. Risto, A. Virtanen and T. Ronnemaa, Effects of diet and simvastatin on serum lipids, insulin, and antioxidants in hypercholesterolemic men. A randomized conrolled trial, JAMA 287(5) (2002), 598-605.
27. A. Kalen, E.L. Appelkvist and G. Dallner, Age-related changes in the lipid compositions of rat and human tissues, Lipids 24(7) (1989), 579-584.
28. N. Kitamura, A. Yamaguchi, O. Masami, O. Sawatani, T. Minoji, H. Tamura and M. Atobe, Myocardial tissue level of coenzyme Q10 in patients with cardiac failure, in: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, (Vol. 4), K. Folkers and Y. Yamamura, eds, Elsevier, Amsterdam, 1984, pp. 243-252.
29. R. Laaksonen, K. Jokelainen, T. Sahi, M.J. Tikkanen and J.J. Himberg, Decreases in serum ubiquinone concentrations do not result in reduced levels in muscle tissue during short-term simvastatin treatment in humans, Clin. Pharmacol. Ther. 57(1) (1995), 62-66.
30. R. Laaksonen, K. Jokelainen, J. Laakso, T. Sahi, M. Harkonen, M.J. Tikkanen and J.J. Himberg, The effect of simvastatin treatment on natural antioxidants in low-density lipoproteins and high-energy phosphates and ubiquinone in skeletal muscle, Am. J. Cardiol. 77(10) (1996), 851-854.
31. C. Landbo and T.P. Almdal, Interaction between warfarin and coenzyme Q10, (Article in Danish), Ugeskr. Laeger. 160(22) (1998), 3226-3227.
32. H. Langsjoen, P. Langsjoen, P. Langsjoen, R. Willis and K. Folkers, Usefulness of coenzyme Q10 in clinical cardiology: a long-term study, Molecular Aspects of Medicine 15 (1994), s165-s175.
33. P.H. Langsjoen and A.M. Langsjoen, Review of coenzyme Q10 in cardiovascular disease with emphasis on heart failure and ischemia reperfusion, Asia Pacific Heart J. 7(3) (1998), 160-168.
34. P.H. Langsjoen and A.M. Langsjoen, Overview of the use of CoQ10 in cardiovascular disease, BioFactors 9 (1999), 273-284.
35. P.H. Langsjoen, P.H. Langsjoen and K. Folkers, Long-term efficacy and safety of coenzyme Q10 therapy for idiopathic dilated cardiomyopathy, Am. J. Cardiol. 65(7) (1990), 521-523.
36. A. Lawen, R.D. Martinius, G. McMullen, P. Nagley, F. Vaillant, E.J. Wolvetang and A.W. Linnane, The universality of bioenergetic disease: The role of mitochondrial mutation and the putative inter-relationship between mitochondria and plasma membrane NADH oxidoreductase, Molecular Aspects of Medicine 15 (1994), s13-s27.
37. G. Lenaz and D. Esposti, Physical properties of ubiquinones in model systems and membranes, in: Coenzyme Q. Biochemistry, Bioenergetics and Clinical Applications of Ubiquinone, (Chapter IV), G. Lenaz, ed., John Wiley & Sons, 1985, pp. 83-105.
38. G. Lenaz, R. Fato, C. Castelluccio, M. Battino, M. Cavazzoni, H. Rauchova and G.P. Castelli, Coenzyme Q saturation kinetics of mitochondrial enzymes: Theory, experimental aspects and biomedical implications, in: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, (Vol. 6), K. Folkers, T. Yamagami and G.P. Littarru, eds, Elsevier, Amsterdam, 1991, pp. 11-18.
39. G.P. Littarru, L. Ho and K. Folkers, Deficiency of coenzyme Q10 in human heart disease. Part I, Internat. J. Vit. Nutr. Res. 42(2) (1972), 291-305.
40. G.P. Littarru, L. Ho and K. Folkers, Deficiency of coenzyme Q10 in human heart disease. Part II, Internat. J. Vit. Nutr. Res. 42(3) (1972), 413-434.
41. R.A. Loop, M. Anthony, R.A. Willis and K. Folkers, Effects of ethanol, lovastatin and coenzyme Q10 treatment on antioxidants and TBA reactive material in liver of rats, Molecular Aspects of Medine 15 (1994), s195-s206.
42. P. Low, M. Andersson, C. Edlund and G. Dallner, Effects of mevinolin treatment on tissue dolichol and ubiquinone levels in the rat, Biochim. Biophys. Acta 1165(1) (1992), 102-109.
43. W. Marz, R. Siekmeier, H.M. Muller, H. Wieland, W. Gross and H.G. Olbrich, Effects of lovastatin and pravastatin on the survival of hamsters with inherited cardiomyopathy, J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 5(4) (2000), 275-279.
44. P.A. McCullough, E.F. Philbin, J.A. Spertus, S. Kaatz, K.R. Sandberg and W.D. Weaver, Confirmation of a heart failure epidemic: findings from the Resource Utilization Among Congestive Heart Failure (REACH) study, J. Am. Coll. Cardiol. 39(1) (2002), 60-69.
45. Y. Miyake, A. Shouzu, M. Nishikawa, T. Yonemoto, H. Shimizu, S. Omoto, T. Hayakawa and M. Inada, Effect of treatment with 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on serum coenzyme Q10 in diabetic patients, Arzneimittelforschung 49(4) (1999), 324-329.
46. P. Mitchell, Possible molecular mechanism of the protonmotive function of cytochrome systems, J. Theor. Biol 62 (1976), 327-367.
47. P. Mitchell, The classical mobile carrier function of lipophilic quinones in the osmochemistry of electron-driven proton translocation, in: Highlights in Ubiquinone Research, G. Lenaz, O. Barnabei, A. Rabbi and M. Battino, eds, Taylor and Francis, London, 1990, pp. 77-82.
48. O.H. Morand, J.D. Aebi, H. Dehmlow, Y.H. Ji, N. Gains, H. Lengsfeld and J.F. Himber, Ro 48-8.071, a new 2,3-oxidosqualene:lanosterol cyclase inhibitor lowering plasma cholesterol in hamsters, squirrel monkeys, and minipigs: comparison to simvastatin, J. Lipid Res. 38(2) (1997), 373-390.
49. C. Morisco, B. Trimarco and M. Condorelli, Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: a long-term multicenter randomized study, Clinical Investigator 71(8) (1993), S134-S136.
50. S.A. Mortensen, A. Leth, E. Agner and M. Rohde, Dose-related decrease of serum coenzyme Q10 during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors, Molecular Aspects of Medicine 18 (1997), s137-s144.
51. O. Musumeci, A. Naini, A.E. Slonim, N. Skavin, G.L. Hadjigeorgiou, N. Krawiecki, B.M. Weissman, C.Y. Tsao, J.R. Mendell, S. Shanske, D.C. De Vivo, M. Hirano and S. DiMauro, Familial cerebellar ataxia with muscle coenzyme Q10 deficiency, Neurology 56(7) (2001), 849-855.
52. K. Nakahara, M. Kuriyama, Y. Sonoda, H. Yoshidome, H. Nakagawa, J. Fujiyama, I. Higuchi and M. Osame, Myopathy induced by HMG-CoA reductase inhibitors in rabbits: a pathological, electrophysiological, and biochemical study, Toxicol. Appl. Pharmacol. 152(1) (1998), 99-106.
53. H. Nohl and L. Gille, The existence and significance of redox-cycling ubiquinone in lysosomes, Protoplasma 217(1-3) (2001), 9-14.
54. A. Palomaki, K. Malminiemi and T. Metsa-Ketela, Enhanced oxidizability of ubiquinol and alpha-tocopherol during lovastatin treatment, FEBS Lett 410(2-3) (1997), 254-258.
55. A. Palomaki, K. Malminiemi, T. Solakivi and O. Malminiemi, Ubiquinone supplementation during lovastatin treatment: effect on LDL oxidation ex vivo, J. Lipid Res. 39(7) (1998), 1430-1437.
56. O.I. Pisarenko, I.M. Studneva, V.Z. Lankin, G.G. Konovalova, A.K. Tikhaze, V.I. Kaminnaya and Y.N. Belenkov, Inhibitor of beta-hydroxy-beta-methylglutaryl coenzyme A reductase decreases energy supply to the myocardium in rats, Bull. Exp. Biol. Med. 132(4) (2001), 956-958.
57. F.L. Rosenfeldt, S. Pepe, R. Ou, J.A. Mariani, M.A. Rowland, P. Nagley and A.W. Linnane, Coenzyme Q10 improves the tolerance of the senescent myocardium to aerobic and ischemic stress: studies in rats and in human atrial tissue, Biofactors 9(2-4) (1999), 291-299.
58. F.L. Rosenfeldt, S. Pepe, A. Linnane, P. Nagley, M. Rowland, R. Ou, S. Marasco and W. Lyon, The effects of ageing on the response to cardiac surgery: protective strategies for the ageing myocardium, Biogerontology 3(1-3) (2002), 37-40.
59. H. Rudney, A.M.D. Nambudiri and S. Ranganathan, The regulation of the synthesis of coenzyme Q in fibroblasts and in heart muscle, in: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, (Vol. 3), K. Folkers and Y. Yamamura, eds, Elsevier/North-Holland Press, 1981, pp. 279-290.
60. K. Satoh and K. Ichihara, Lipophilic HMG-CoA reductase inhibitors increase myocardial stunning in dogs, J. Cardiovasc. Pharmacol. 35(2) (2000), 256-262.
61. K. Satoh, A. Yamato, T. Nakai, K. Hoshi and K. Ichihara, Effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on mitochondrial respiration in ischaemic dog hearts, Br. J. Pharmacol. 116(2) (1995), 1894-1898.
62. C.W. Shults, D. Oakes, K. Kieburtz, M.F. Beal, R. Haas, S. Plumb, J.L. Juncos, J. Nutt, I. Shoulson, J. Carter, K. Kompoliti, J.S. Perlmutter, S. Reich, M. Stern, R.L. Watts, R. Kurlan, E. Molho, M. Harrison, M. Lew and Parkinson Study Group, Effects of coenzyme Q10 in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functional decline, Arch. Neurol. 50(10) (2002), 1541-1550.
63. M. Soderberg, C. Edlund, K. Kristensson and G. Dallner, Lipid composition of different regions of the human brain during aging, J. Neurochem. 54(2) (1990), 415-423.
64. O. Spigset, Reduced effect of warfarin caused by ubidecarenone, Lancet 344(8933) (1994), 1372-1373.
65. S. Sugiyama, HMG CoA reductase inhibitor accelerates aging effect on diaphragm mitochondrial respiratory function in rats, Biochem. Mol. Biol. Int. 46(5) (1998), 923-931.
66. P.D. Thompson, P. Clarkson and R.H. Karas, Statin-associated myopathy, JAMA 289(13) (2003), 1681-1690.
67. J.M. Villalba, F. Navarro, C. Gomez-Diaz, A. Arroyo, R.I. Bello and P. Navas, Role of cytochrome b5 reductase on the antioxidant function of coenzyme Q in the plasma membrane, in: Molecular Aspects of Medicine, (Vol. 18), G.P. Littarru, M. Alleva, M. Battino and K. Folkers, eds, 1997, pp. s7-s13.
68. G.F. Watts, C. Castelluccio, C. Rice-Evans, N.A. Taub, H. Baum and P.J. Quinn, Plasma coenzyme Q (ubiquinone) concentrations in patients treated with simvastatin, J. Clin. Pathol. 46(11) (1993), 1055-1057.
69. K.D. Williams, J.D. Maneke, M. AbdelHameed, R.L. Hall, T.E. Palmer, M. Kitano and T. Hidaka, 52-Week oral gavage chronic toxicity study with ubiquinone in rats with a 4-week recovery, J. Agric. Food. Chem. 47(9) (1999), 3756-3763.
70. R.A. Willis, K. Folkers, J.L. Tucker, C.Q. Ye, L.J. Xia and H. Tamagawa, Lovastatin decreases coenzyme Q levels in rats, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87(22) (1990), 8928-8930.
71. B. Wong, W.C. Lumma, A.M. Smith, J.T. Sisko, S.D. Wright and T.Q. Cai, Statins suppress THP-1 cell migration and secretion of matrix metalloproteinase 9 by inhibiting geranylgeranylation, J. Leukoc. Biol. 69(6) (2001), 959-962.

Ингибиторы гмг-коа редуктазы (статины)

Как класс, эти препараты легче всего переносятся и наиболее эффективны в плане снижения уровня ХС-ЛПНП и потому на сегодня они наиболее популярны в лечении гиперлипидемии.

Ловастатин, симвастатин и правастатин являются метаболитами грибов или производными этих метаболитов. В то время как флувастатин, аторвастатин и розувастатин являются полностью синтетическими веществами. Ловастатин и симвастатин являются «про-лекарствами», так как лекарственной активностью они начинают обладать лишь после гидролиза в печени. Остальные препараты вводятся уже в активной форме.

Механизм действия. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, подавляя ключевой фермент синтеза холестерина ГМГ-КоА редуктазу, вызывают также снижение продукции Апо В100 содержащих липопротеины и стимулируют рецепторы ЛПНП. В результате в плазме резко падает содержание холестерина ЛПНП, а также триглицеридов ЛПОНП, особенно заметно у больных СД2.

Фармакокинетика . Желудочно-кишечное всасывание этих препаратов варьирует от 30% (аторвастатин) до >90% (флувастатин). Все статины метаболизируются в печени в пределах 50% (правастатин) - 79% (симвастатин). Статины экскретируются преимущественно в связанном с белками виде (>80%), за исключением правастатина, связывание с белками которого составляет менее 50%. Ловастатин, симвастатин и аторвастатин метаболизируются в системе цитохрома P450 ферментом CYP3A4, а флувастатин и розувастатин являются субстратами для фермента CYP2C29, хотя розувастатин экскретируется, главным образом, в неизменном виде. Клиренс правастатина происходит через сульфирование и через печеночный специфический органический анионный транспортный белок, который отвечает за захват статинов из циркуляции. Печень является основным местом элиминации статинов. Существенное выведение почками характерно только для правастатина, но при почечной недостаточности уровень правастатина в крови не нарастает, так у него высокий уровень элиминации в печени. Уровень ловастатина и розувастатина повышаются у уремических больных. Так как самая низкая почечная экскреция характерна для аторвастатина (<2%) и флувастатина (<5%), то их рекомендуется использовать у больных с средней и тяжелой почечной недостаточностью.

Взаимодействие с лекарствами. Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие статинов с секвестрантами желчных кислот (снижают всасывание препарата при одновременном приеме) и с теми препаратами, которые потенцируют миопатическое действие ловастатина (циклоспорины, амиодарон, гемфиброзил, никотиновая кислота, эритромицин, азоловые противогрибковые). Грейпфрутовый сок, который содержит ингибитор интестинального фермента CYP3A4 (бергамоттин), может существенно повышать уровень ловастатина, симвастатина и аторвастатина, если принимается вместе с ними. Если розувастатин вводится вместе с варфарином, то повышается протромбиновое время.

Препараты, дозы и схемы лечение

АТОРВАСТАТИН (ATORVASTATIN) (торговые наименования: Липитор, ТГ-тор, Торвакард, Атомакс, Липона, Аторвокс, Аторис, Аторвастатин, Аторвастатин-Тева, Липримар, Тулип, Липтонорм) - таблетки по 10, 20, 40 и 80 мг. Показания для назначения гиперхолистеринемия/смешанная дислипидемия. Начальная доза обычно составляет 10 мг 1 раз/сут и повышается до 40 мг/день, если необходимо снизить ХС-ЛППН >45%. Эффект проявляется в течение 2 недель, а максимальный эффект - в течение 4 недель. При необходимости дозу можно постепенно увеличить с интервалом 2-4 недели и более. Максимальная суточная доза - 80 мг.

ФЛУВАСТАТИН (FLUVASTATIN) (торговые наименования: Лескол Форте) – капсулы по 20 мг и 40 мг и таблетки пролонгированного действия (Лескол Форте) по 80 мг. Назначается взрослым старше 18 лет для снижения ХС-ЛПНП>25%. Начальная доза капсулы 20 мг/2 раз в день. Средняя доза 40-80 мг/день. Стартовая терапия 40 мг/2 раза в день или Форте 80 мг/день один раз в день в любое время суток. Особо внимательно нужно наблюдать за больным, принимающим дозу более 40 мг/день. Менее эффективен при гомозиготной семейной гиперхолистеринемии

ЛОВАСТАТИН (LOVASTATIN) (торговые наименования: Ловастатин, Холетар, Апекстатин, Кардиостатин, Ловастатин, Ловакор, Мевакор, Медостатинр, Ровакор) - таблетки по 20 мг, 40 мг и 60 мг. Назначается при необходимости умеренного снижения гиперлипидемии. Начальная доза - 10-20 мг 1 раз/сут. вечером во время еды. Глотать не разжевывая. При необходимости увеличивают дозу 1 раз в 4 недели. Максимальная суточная доза составляет 80 мг в 1 или 2 приема (во время завтрака и ужина). В случае снижения концентрации в плазме общего ХС до 140 мг% (3.6 ммоль/л) или ХС-ЛПНП до 75 мг% (1.94 ммоль/л) дозу ловастатина следует уменьшить.При одновременном применении с препаратами, подавляющими иммунитет, суточная доза ловастатина не должна превышать 20 мг.

ПРАВАСТАТИН (PRAVASTATIN) (торговое наименование: Правастатин) – таблетки 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг. Начальная доза 40 мг/день. Препарат назначается на ночь. После проведения печеночных тестов через 4 недели доза корректируется в зависимости от цели лечения и при необходимости может быть увеличена до 80 мг/день. При выраженной печеночной/почечной дисфункции начальная доза – 10 мг/сут. На фоне приема иммуносупрессантов – начальная доза 10 мг/день и максимальная 20 мг/день.

РОЗУВАСТАТИН (ROSUVASTATIN) (торговые наименования: Мертенил, Крестор) - таблетки по 5 мг, 10 мг, 20 мг и 40 мг. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз/сут (но 20 мг/сут., если ХС-ЛПВП>190 мг%). При необходимости доза может быть повышена до 20 мг через 4 недели. Повышение дозы до 40 мг возможно только у больных с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у больных с семейной гиперхолестеринемией) при недостаточной эффективности в дозе 20 мг и при условии контроля врача.

СИМВАСТАТИН (SIMVASTATIN) (торговые наименования: Вазилип, Симвастатин, Симплакор, Симвастатин-Тева, СимваГексал, Зокор форте, Симтин, Зорстат, Симвалимит, Зоста, Симвастатин, Симвастатин Ликонса, Атеростат, Симвастатин Алкалоид, Синкард, Симвастерол, Атеростат, Акристат, Липотек Кардио, Симло, Симвалип, Симвастатин Алкалоид, Симвастатин-Ферейн, Акталипид, Холвасим, Овенкор, Авестатин, Зокор, Симвор, Симвакол, Левомир, Симгал) – таблетки по 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг. Начальная доза составляет 20-40 мг. Принимают обычно 1 раз/сут., вечером. Доза титруется каждые 4 недели. В случае высокого риска ССБ начальная доза составляет 40 мг/день. При гомозиготной семейной гиперхолистеринемии назначается 40 мг/сут или 80 мг/сут, при этом 20 мг утром и вечером, а 40 мг в обед. Для больных, получающих иммунодепрессанты, рекомендуемая доза не превышает 5 мг/сут. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) начальная доза составляет 5-10 мг/сут.

Препараты назначаются обычно один раз вечером, так как наивысшая продукция холестерина отмечается в ночные часы. Только аторвастатин может назначаться в любое время суток, так как это препарат длительного действия (полупериод выведения 20-30 часов). Функция печени мониторируется на 12 неделе или при очередном повышении дозы и периодически в процессе лечения. Доза уменьшается или отменяется, если уровень АСТ или АЛТ повышается более чем в 3 раза выше нормы. Особую осторожность следует проявлять при назначении лицам, злоупотребляющим алкоголем.

Сравнительная характеристика препаратов относительно гиполипидемического эффекта в зависимости от дозы представлена в нижеследующих таблицах 9-11.

Табл. 9. Сравнительное влияние статинов на снижение уровня холестерина ЛПНП (%) в зависимости от дозы препарата (мг/день).

Табл. 10. Сравнительное влияние статинов на повышение уровня холестерина ЛПВП (%) в зависимости от дозы препарата (мг/день).

a – при уровне ТГ<200 мг%

b - при уровне ТГ>200 мг%

Табл. 11. Сравнительное влияние статинов на снижение уровня триглицеридов (%) в зависимости от дозы препарата (мг/день).

a – при уровне ТГ<200 мг%

b - при уровне ТГ>200 мг%

Терапевтическая эффективность и недостатки. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы особенно эффективны у больных сахарным диабетом с повышенным уровнем ХС-ЛПНП и Американской Диабетической Ассоциацией рассматриваются как препараты первой линии в лечении дислипидемии. При начальной дозе 10—40 мг/сутки статины снижают уровень холестерина ЛПНП на 25-50% и повышают ХС-ЛПВП на 5-10%, хотя последний эффект и не является основной целью лечения статинами. Статины в первую очередь показаны больным с повышенным холестерином ЛПНП и умеренно повышенным уровнем ТГ. Снижая литогенность желчи, статины, в определенной степени, являются и средствами профилактики образования камней в желчном пузыре, особенно у больных с диабетической нейропатией.

В результате ряда обширных клинических исследований, проведенных со статинами у больных сахарным диабетом, было показано их протективное действие относительно сердечно-сосудистых событий, и потому они являются препаратами первого выбора у больным диабетом и назначаются при:

Изолированно высоком уровне ХС-ЛПНП;

Комбинированной гиперлипидемии;

Умеренной гипертриглицеридемии и ХС-ЛПНП>70 мг%.

Основным побочным действием статинов является миозит, который развивается редко ~1 случай/2000 больных. Хотя статины и не относятся к гепатотоксическим препаратам, но умеренное повышение печеночных тестов может на их фоне наблюдаться, и потому перед назначением статинов необходимо исследовать функцию печени. Статины не влияют на углеводный обмен.

Статины противопоказаны во время беременности и грудного вскармливания. У пожилых лечение должно проводится начиная с минимальных доз, так как возможно повышенная к ним чувствительность.

Побочные эффекты. Общие побочные эффекты включают артралгию, диспепсию, запоры и боли в животе. Описаны редкие случаи тяжелой миопатии и рабдомиолиза, которые сопровождались сильными мышечными болями. Редко, но встречаются на фоне лечения статинами тяжелая гепатотоксичность.